神农架人文历史久远，早在20多万年前，就有古人类在此活动。秦汉以来，神农架地区分属历朝历代邻近州郡县管辖（仅三国至隋初设绥阳县），清代隶属湖北省郧阳府房县及宜昌府兴山县。由于这里谷深林密，交通不便，历来为兵家屯守之地。唐中宗被贬为庐陵王后，命神农架山脉为“皇界”。清顺治、康熙及嘉庆年间，义军刘体纯部及白莲教军先后在此屯守11年之久。革命战争时期，贺龙红三军在此建立苏维埃政府。新中国成立后的上世纪50年代中至60年代初，国家以采伐木材为主要目的着手对神农架进行开发，并于1966年修通贯穿南北的公路。